Thế Giới Ngầm Trỗi Dậy lấy bối cảnh sau sự kiện trong phần trước, Selene đã bị bắt giữ và giam cầm trong một trạm nghiên cứu bí mật của con người. Sau 12 năm, cô tỉnh dậy và phát hiện mình bị giam trong một thế giới mà loài Vampire và Lycan đã bị loài người săn đuổi và tiêu diệt. Con người đã phát triển một loại vắc-xin mới nhằm tiêu diệt cả hai loài quái vật này.