Tân Long Môn Khách Sạn lấy bối cảnh vào cuối thời Minh, triều đình rối loạn, biên cương có nguy cơ bị giặc xâm phạm. Khi lão trung thần Anh Vương bị hãm hại, Chu Hoài An hộ tống tiểu vương gia Anh Quan Trấn trốn thoát và chạy sang đảo Long Môn. Trên đường trốn chạy, anh liên tục phải đối phó với nhiều thế lực nguy hiểm, từ Đông Xưởng, hải tặc Nhật Bản cho đến cướp biển Tây Dương.